W okresie I wojny światowej działalność archeologiczna Muzeum Cesarza Fryderyka niemal zanikła, gdyż pracowników Działu Prehistorycznego powołano do wojska. Był to jednak czas intensywnej pracy naukowej Józefa Kostrzewskiego, od 1914 roku nowego konserwatora zbiorów w Muzeum im. Mielżyńskich. W 1916 roku założył on Towarzystwo Muzealne i czasopismo “Zapiski Muzealne”, którego był wieloletnim redaktorem. W 1918 roku Józef Kostrzewski habilitował się na Uniwersytecie Lwowskim i po odzyskaniu niepodległości był jednym z twórców Uniwersytetu Poznańskiego.
W 1919 roku Muzeum Cesarza Fryderyka spolonizowano pod nazwą Muzeum Wielkopolskie. Jego dyrektorem, po krótkim okresie sprawowania władzy przez komisarzy (Józefa Kostrzewskiego i ks. Szczęsnego Dettloffa) został Marian Gumowski, zastąpiony w 1932 roku przez Nikodema Pajzderskiego. Społecznym opiekunem Działu Prehistorycznego Muzeum Wielkopolskiego mianowano Zygmunta Zakrzewskiego, Konserwatora Zabytków Przedhistorycznych na Okrąg Poznański. W tym samym czasie okres świetności przeżywał w dalszym ciągu Dział Prehistoryczny Muzeum im. Mielżyńskich kierowany przez Józefa Kostrzewskiego, za sprawą którego powołano m.in. czasopismo naukowe “Przegląd Archeologiczny”.
Od 1919 roku toczyły się dyskusje na temat połączenia Muzeum Wielkopolskiego i Muzeum im.Mielżyńskich, co udało się przeprowadzić w latach 1923/1924. Towarzystwo Przyjaciół Nauk przekazało zbiory w depozyt na 30 lat do Muzeum Wielkopolskiego, zastrzegając sobie prawo wpływu na obsadę personalną połączonych Muzeów. Udostępniło też pomieszczenia dawnego Muzeum im. Mielżyńskich na połączony Dział Prehistoryczny. Z kolei Muzeum Wielkopolskie zadeklarowało objęcie przekazanych zabytków opieką i zapewnienie konserwacji (było to kilkanaście tysięcy obiektów). Kierownikiem Działu Prehistorycznego został Józef Kostrzewski, a jego asystentką – Aleksandra Karpińska. Razem z personelem technicznym w Dziale pracowało 9-11 osób + studenci–wolontariusze. Po połączeniu kolekcja stała się największym w tej części Europy zbiorem zabytków pradziejowych, który do wybuchu II. wojny światowej znacznie powiększono. Z ramienia Muzeum Wielkopolskiego prowadzono liczne badania wykopaliskowe i powierzchniowe, zarówno w Wielkopolsce, jak i na Pomorzu, Śląsku oraz na Kresach Wschodnich. Tworzono jedną z najbogatszych bibliotek archeologicznych, gromadzono zbiory i archiwalia, które przejmowano również od pracowników Uniwersytetu Poznańskiego i z Państwowego Urzędu Konserwatorskiego. Stanowiły one podstawę źródłową do badań dla wielu naukowców z kraju i zagranicy, a także służyły studentom jako znakomity materiał dydaktyczny. Współpracowano z różnymi instytucjami europejskimi i amerykańskimi, prowadząc wymianę książek i zabytków. Obok wystawy stałej, organizowano ekspozycje czasowe, jak wystawę zabytków prehistorycznych z kolekcji prywatnych, wystawę poświęconą badaniom wykopaliskowym w Biskupinie, czy wreszcie wystawę “Kultura Staropolska”.
Po kilku latach działalności Józefa. Kostrzewskiego, na wskutek błyskawicznego rozrostu kolekcji, pomieszczenia Działu Prehistorycznego stały się za ciasne. Pojawiła się wówczas koncepcja budowy nowej siedziby muzealnej, jednak do wybuchu wojny nie wskazano dla niej żadnego odpowiedniego miejsca.
Czas II wojny światowej to okres zmian organizacyjnych. Józefowi Kostrzewskiemu udało się opuścić Poznań i ukryć pod fałszywym nazwiskiem w Generalnej Guberni, zaś Aleksandrę Karpińską zesłano do obozu koncentracyjnego. Nowe władze okupacyjne reaktywowały Kaiser Friedrich Museum, a kierownikiem Działu Prehistorycznego został Bernt von zur Mühlen. W 1940 r. Dział wyłączono z Muzeum Cesarza Fryderyka i przekazano nowo utworzonemu Krajowemu Urzędowi Prahistorii (Landesamt für Vorgeschichte). Dyrektorem tej instytucji został Walter Kersten z Drezna, a jej siedzibą pozostał dawny gmach PTPN przy ul. Mielżyńskiego (zwanej wówczas Leo-Schlageterstr.) W ten sposób samodzielny Urząd Prahistoryczny (odpowiednik urzędu konserwatorskiego) uzyskał własne muzeum, co miało rozwiązać problem przechowywania zabytków pozyskanych w trakcie badań wykopaliskowych na terenie prowincji. Z trzech planowanych filii utworzono dwie – w Łodzi i Kaliszu. Z powodu wojny wystawę zabytków archeologicznych pozostawiono „tymczasowo” w Muzeum Cesarza Fryderyka. Krajowy Urząd Prahistorii główny nacisk położył na popularyzację archeologii, badania ratownicze na wielkich budowach Rzeszy (np. autostrady) i zabezpieczenie zbiorów przed zniszczeniami wskutek działań wojennych. Początkowo też intensywnie rekwirowano polskie kolekcje prywatne, gromadząc też tego typu kolekcje niemieckie. Docelowo planowano zatrudnienie w Poznaniu ponad 40 osób. Mieszanie ideologii i archeologii spowodowało, iż badania archeologiczne prowadzono w Wielkopolsce niemal do końca 1944 r. Po wyjeździe ostatniego archeologa gmach został przejęty przez służbę mundurową SS i zdewastowany, a w czasie walk o Poznań został uszkodzony.
